Steve Buckley | 08 五月 2020

• 制药
• 拉曼

“回流” 需要技术创新。将制造过程从低成本地区移到成本较高的地区需要政府支持和对高效制造方法的调整

制造业的转变为光谱感应技术提供了机会

首先，中国和美国之间发生贸易冲突，然后新冠肺炎（COVID-19）使商业和贸易发生了变化，即使是对商业最友好的国家也在保护本国使用的必需品的供应。由于这些事件作为背景，许多评论者预测关键制造业的 ” 回流 “，因为关键行业的公司往往会在各国政府的支持下将制造业和关键供应链带到本土。

以药品为例，2019 年 10 月 30 日，美国 FDA 药物评估与研究中心主任 Janet Woodcock 博士的证言非常及时（1）。在国会论证中，她指出，为美国市场供应活性药物成分（API ）的 72% 的制造工厂位于海外。在美国销售的 370 种药品中，属于世界卫生组织 ” 基本药品清单 ” 的药品，只有 21% 的生产设施（按编号）属于美国。最后，制造针对威胁的所谓“医疗对策”的 API 场所在美国的代表性严重不足，例如，全球只有 11% 的设施在生产用于防止生物威胁和流感的 API。

几十年来，出于几个合理的商业原因，API 制造业已从发达国家迁出。API 制造业是化学密集型的，因此由于环境法规的原因越来越难以选址。人工成本差异推动了利润特别低的非专利药品的生产寻求更低的租金。由于采用通用的制造方法，自然经济力量已在全球范围内分散制药。

从半导体到钢铁，其他复杂或能源密集型制造作业都可能被讲述类似的故事。事实上，根据国家制造商协会的数据，美国经济总产量中仅有 11.39% 是制造业（2）。  西欧许多国家也使用类似的统计数据来强调制造强度下降的趋势。

回流：需要技术创新的重大项目

将制造过程从低成本地区转回至成本较高的区域需要政府意愿和调整制造方法。要在世界舞台上保持成本竞争力，这一转变可能是升级到先进制造的绝佳机会。优化生产需要提高人工和资源使用效率，最大程度减少危险化学品的浪费，同时最大程度提高工厂产量。这些努力可以降低环境影响和业务成本。

光谱感应技术可以促进和支持先进制造，并可用于整个制造过程的多种领域。在机器学习的支持下，光谱感应技术可以识别材料类型，得出准确的浓度，并送入其他系统。Ocean Insight 的创始人 Mike Morris 在近 30 年前便广为人知 ；Ocean Insight（前身为 Ocean Optics）制作的无处不在的海洋光学产品现已广泛使用，是光谱测量的关键工具。

以下仅仅是光谱遥感有助于提高生产效率的几个方法：

• 进料：质量检验、成分分析、痕量杂质检测、假冒品检测
• 加工中：反应进程、颜色检测、温度检测、终点检测
• 成品：质量检验、成分分析、分选

光谱传感器可用于测量固体、液体和气体，并且可在与待测材料接触或非接触模式下实施。例如， 拉曼 光谱法可用于使用 ” 衰减全反射 ” 探头测量液体或固体的 API 浓度，而其他液体和气体可在光与样品相互作用后使用直接吸收、透射或荧光更好地测量。等离子体光谱（LIBS）可以简便用于测量金属或地质成分，而直接光谱成像可以快速地检测食品中的污染物或输送机上的其他缺陷。

机器学习和人工智能 是任何传感系统的关键部分。大多数过程分析技术（PAT）感应解决方案将实时测量与机器学习模式相结合，以推导材料类型、浓度和 / 或检测重要参数。多次测量可馈入到过程模型中，用于优化批次或连续操作参数、预测产量和最大程度减少浪费。 

光谱遥感技术在制造业中明显增长，这一关键趋势在未来十年仍将持续。Ocean Insight 的商业和工程团队遍布北美、欧洲和亚洲，拥有为任何制造环境开发 光谱测量解决方案 的经验，并能够随时随地为您的工厂提供支持。借助全套的硬件和软件工具，无论您在何处有需求，我们都能帮助您构建未来 ！

参考文献

（1）https://www.fda.gov/news-events/congressional-testimony/safeguarding-pharmaceutical-supply-chain-global-economy-10302019，检索号 5-4-2020。

（2）https://www.nam.org/state-manufacturing-data/2019-united-states-manufacturing-facts/，检索号 5-4-2020。

19 五月 2020

使用表面增强的拉曼光谱（SERS）以百万分之一（ppm）水平检测大麻素。

背景

必须确定基于大麻产品的产品特征，以支持标签要求并保证产品质量。传统上，HPLC-MS 测量显示 THC、THCA、CBD 和 CBDA 数量，以及痕量大麻素如 CBG 和 CBGA。¹ 然而，HPLC-MS 具有某些缺点，可以通过提供灵敏度、选择性、减小仪器尺寸、无损取样和简单实施的其他技术（如 拉曼光谱） 来避免。在本研究中，我们使用拉曼光谱以及 SERS技术 实现痕量大麻素的检测。

实验条件

将下列分析级标准物在各自溶剂中稀释至 10ppm：大麻二醇（CBD）、大麻酸（CBDA）、四氢大麻素（THC）、四氢肉桂酸（THCA）、大麻素（CBG）和大麻酸（CBGA）。

将微升体积的液体加入金纳米粒子的胶态溶液 中，并使用海洋光学 QE Pro-Raman+ 光谱仪 在 3 秒积分时间内测量，之后使用 350mW的785nm 激光 。

结果

图 1 所示为每种大麻素的 SERS 光谱。尽管这些大麻素分子之间仅存在微小的结构差异（即 THC 和 THCA 因羧酸基团而不同，并且 THC 和 CBD 因羟基基团而不同），但由于某些官能团产生不同的拉曼偏移， SERS 光谱可以显示出明显的差异。

图 1. SERS 光谱为 10ppm（a）CBDA、（b）CBD、（c）CBGA、（d）CBG、（e）THCA 和（f）THC。

结论

我们提出了检测痕量大麻素的方法，该方法利用金纳米粒子的独特光学特性与表面增强的拉曼光谱相结合。

参考文献

[1] Yu，B. Ge，M.，Li，P.，Xie，Q. 和 Yang，L. Talanta 2019，191，1-10。

参考资料

[1] Yu, B. Ge, M., Li, P., Xie, Q., and Yang, L.Talanta2019,191, 1-10.

Steve Buckley | 03 二月 2021

在首次出现在光谱学杂志中的这篇文章中，我们的同事 Steve Buckley 博士分享了他对光学参数振荡器（OPO）演变和应用的见解。

摘要

基本研究通常需要窄带光来准确标出化学、生物和物理系统的荧光光谱、反应能量学或其他关键问题。可调窄带光源通常是实现此目标的关键。无论是脉冲波还是连续波，光学参量振荡器（OPO）已经取得了长足的进步，在价格下降的同时，性能也在提高。我们探索光谱学工作者必备工具和一些常见用途。

导言

谈到光谱学、窄带光源与宽带检测器（或用宽带光源的窄带检测）的组合相当于外科医生的手术刀。它们使我们能够深入了解光谱精细结构，为模型提供实验数据，探测原子和分子结构，并推动光谱学科向前发展。

近一个世纪以来，在激光出现之前，光谱学家只有窄带检测器。Kirchhoff 和 Bunsen 使用 ” 光谱学 ” 发现了红宝石和铯，并绘制了原子光谱学中许多基本的发射线，因为这对夫妇狂热地将一个又一个元素送入他们的“本生灯”并记录光谱。当然，Kirchhoff 还将使用光谱仪研究辐射平衡（促成 ” 基尔霍夫定律 “），并对物理学的格局作出贡献，包括热力学和流体力学。

即使如此，Kirchhoff 和 Bunsen 仍可以在检测器上获得合理的分辨率和灵敏度 – 例如，Kirchhoff 会将来自太阳的光线分散到近三米，至少在火焰中进行稳态实验或研究太阳发射，照相板可能长时间暴露 – 很难获得足够强度的单色光来进行反向实验。换句话说，虽然很容易获得荧光或吸收光谱，但很难获得激发光谱。

随着激光的出现，这种情况发生了变化。早期固态和气体激光器发射出一条或多条窄带光，这条窄带光具有一些光谱可用性。正是 1966 年有机染料激光器的发展为可见光和近红外窄带光提供了革命性的途径。这导致了科学和光谱学工作的激增，正如 Frank Duarte 于 2003 年总结的那样。[1] 然而，正如 Duarte 所指出的那样，” 多年来，染料激光器在某些方面赢得了 ” 用户体验差 ” 的声誉。” 

Duarte 很好地保护了染料激光器的许多贡献和独特属性，包括可用的高脉冲能量、飞秒和窄线宽等。然而，染料激光器的声誉问题几乎没有得到解决，除非技术进步，并且您的作者的观点和经验是，虽然染料激光器具有一定的“乐趣”并是解决某些问题的出色工具，但它们的维护和操作也比最佳情况更困难。

光学参数振荡器（OPO）的操作

OPO 是 1965 年由贝尔实验室的 Giordmaine 和 Miller 发明的，它早于染料激光器。[2] 他们的工作利用了铌酸锂，该锂一直是当今市场上许多 OPO 的重要晶体。它们可以通过改变振荡器晶体的温度，将来自 CaWO₄:Nd³⁺ 激光器的 529nm 入射光转换为 970-1150nm 范围内的可调光。两人还观察到仅部分泵浦脉冲的转换，并表示转换似乎高度依赖于泵浦光束的模式结构。这些观察结果是有预见性的；虽然研究仍在继续，但 OPO 在实际设备中的发展很大程度上取决于高质量晶体和适当激光源以及涂层的可用性，直到二十世纪八十年代末和九十年代后期才出现。

20 世纪 90年代末，作为 Sandia National Labs（桑迪亚国家实验室）的博士后和工作人员，我有幸见证了 OPO 研究的一些巨大进展。燃烧研究机构的同事 Tom Kulp、Scott Bisson 和已故的 Peter Powers 都是走在发展前沿的人，而我仅有一席之地。此次竞赛旨在扩大波长覆盖范围，并设定新的功率和脉冲长度里程碑。OPO 的许多应用都集中在光谱学上，OPO 开启了光学感应的新视野。

晶体频率转换的谐波过程（包括二次谐波产生、总和和频率差产生）和非线性过程（如 OPO 运行）具有两个基本限制。

首先，自然是节能 — 产生的光子能量之和必须等于输入光子的能量。第二个要求是相位匹配要求；简而言之，晶体结构必须支持同相光子的产生，或光子具有破坏性干扰，晶体中不会积聚增益。改变角度或晶体温度会改变晶体的有效周期性，从而改变产生的波长。

相位要求的难度在于，很少有自然晶体适应某些激光波长，当然，这些晶体只能适应单一波长或其谐波。最佳条件（从开发者的角度来看）将是可以适应多个波长或实际上任何 输入波长的晶体。

准相匹配

这就是周期性极化的铌酸锂（PPLN）重新出现的地方。对于入射波 E， 产生的波 P 将变成异相，并在经过一定数量的周期之后具有破坏性干扰。准相位匹配方法由 Armstrong 等人 [3] 以及 Franken 和 Ward[4] 于 1962 年和 1963 年（在发明 OPO 之前）独立开发，可以纠正这种破坏性干扰。如果产生波的相位周期性地反转，当 E 和 P 开始异相时，在设定的 ” 相互作用长度 ” L 之后，相位关系被有效地重置：如果两个波在反相点处为 φ 异相，则在反相之后它们将为 – φ 异相。如果 φ 相对较小，则在每个交互长度期间都会产生增益，并将破坏性干扰降至最低。 

实际上，准相匹配是通过在晶体中定期极化来实现的。在 PPLN 中，这是通过定期（在空间中）在晶体上施加非常强的电场来完成的，这会永久切换电偶极子（取决于晶体中锂离子和 Nb 离子的位置）。这种周期性极化允许某些波长匹配，事实上，可在晶体的不同点采用不同的极化间距。这使得单晶可用于不同的波长区域。 图 1 提供了产生波上的周期性极化的概念图示，在这种情况下，产生波的周期略长于入射波。图 2 给出了在有极化和不带极化情况下生成波的增益产生图。  在不带极化的情况下，破坏性干扰可消除增益。

插图 1. 周期性极化对入射波和生成波之间相位的影响。

插图 2. 在极化和不极化的情况下在生成波中产生增益。

典型的 PPLN 与氧化镁掺杂在一起，以增大其光学损坏阈值。有效的抗反射（AR）涂层也是关键的，因为 PPLN 具有高折射率（>2），并且没有 AR 涂层，OPO 损耗将是非常严重的。其他几种晶体也用于 OPO，例如 BBO（硼酸钡）、KTP（磷酸钛钾）和 ZGP（磷化锌锗）。不同的晶体用于不同的波长区域，一些更适合红外光产生，一些则适合可见光和紫外光。

OPO 实践

利用节能和准相匹配的原理，不仅可以理解直线谐波的产生，而且可以理解非线性和频和差频的产生。在和频的产生中，两个输入光子被晶体转化成具有两个输入光子的组合能量的单个光子。二次谐波的产生是产生和频的特殊情况，其中两个入射光子的波长相同。 

不同频率的产生可视为具有若干形式：1）两个输入频率可进入晶体以产生不同频率的多个输出光子 ; 2）一个输入频率可产生两个低频光束（其中较高的频率称为 ” 信号 “，较低的频率称为 ” 闲频 “）; 3）两个输入频率可输入晶体中，其中一个输入频率可以放大，在光参量放大器（OPA）上以输入频率之一放大输出并以较低频率输出。

有了这些选择，OSO 及其相似物呈现许多形式就不足为奇了。在早期，OPO 性能非常不稳定，调节范围有限，并且功率较低。当今市场上可用的 OPO 在范围和易用性方面都有了显著的提高，同时由于晶体和涂层的成本也有所下降。在多种材料中产生精确极化晶体能力，加上精确的移动，在很大程度上促进了这一改进，同时还提高了稳定泵浦激光器（脉冲和连续）在多种波长下的可用性。为了实现可靠的调节，现代 OPO 都是计算机控制的。

在 Spectra-Physics 的大量 OPO 和 OPA 产品中可以看出一系列产品。Spirit-OPA® 是一种超快速放大器，用于以高达 30W 的功率泵送 350 fs，信号输出 630-1020 nm，闲频光束输出 1040-2600 nm。可以通过调节来更改，进一步扩展范围。用于以低于 150 fs 的光束从 770-830nm 泵送，并且具有更宽的范围。Spectra-Physics Inspire™ 的范围较小，但仅使用一组光学器件和晶体。在其众多激光产品中，Spectra-Physics 还提供连续波 MixTrain 激光总和和差频混合器。

还有一些公司专门从事 OPO，其中最重要的是 Opotek ，总部位于加利福尼亚卡尔斯巴德。他们专注于纳秒市场，OPO 范围为 210-3100nm，通常为 10-20Hz 的重复率和相对较高的能量。其 Radiant 和 Opolette 型号是其主要产品之一；在每个设备的整个调节范围内具有 4-7 cm ^-1 的线宽。InnoLas Laser来自奥地利，具有相似的纳秒级 OPO 产品，工作范围约为 400 至 2100 nm，适合二极管泵浦或闪光灯泵浦的 Nd:YAG，脉冲能量达到 150 mJ。 

其他公司有小众产品，如 APE，如果要求深紫外覆盖的话， 可以提供小于 200 nm 的 OPO 解决方案。APE 还提供皮秒和飞秒 OPO，可使用约 1 μm 的近红外激光器或钛蓝宝石泵送。后一种产品包括 GHz 的重复频率。   Coherent 营销和销售由 APE 生产的 Chameleon MPX 和紧凑型 OPO 系统，该系统采用钛蓝宝石泵送，涵盖波长范围达 340-4000 nm。Toptica 为 NIR 和 MIR 应用提供 TOTOO CW OPO 激光器；该系统覆盖 1450-4000 纳米。

最后，Eksplsa 在其位于立陶宛维尔纽斯的工厂内建造了一系列非常著名的皮秒级和纳秒级 OPO，在他们全球销售的 15 种 OPO 型号中，重复率和能量的范围可能最为广泛。Ekspla 系统包括带有集成泵浦激光器和 OPO 的型号，以及诸如 PhotoSonus 的专用系统，其脉冲能量为 150 mJ，用于光声学成像。Ekspla 还具有线宽非常窄、可变极限的系统。

实现科学的 OPO

正如人们所期望的，POO 以多种方式用于促进科学发现。  由于其方便性和近期可靠性的提高，它们已在很大程度上取代了染料激光器作为可调源。

例如，在生物光子学中，OPO 是荧光显微镜的常用工具。组织通常在可见光激发下强烈散射，因此可见光穿透限制在约 100 微米，除非组织通过 ” 清除 ” 技术进行特别处理以使散射最小化。避免此问题的一种方法是使用近红外（NIR）光线，这种光线穿透得更深（通常为毫米）。强烈的近红外光超快脉冲可在荧光标记和纳米微粒中产生多光子吸光度和激发，如《光谱学杂志》 2020 年 1 月的 ” 激光和光学界面 ” 列所讨论的 。[5]

同样，OPO 是物理化学中不可或缺的工具，其中可调源可用于探测分子和原子的旋转、振动和电子状态。例如，这可用于探测分子束实验中的能量传递，或精确地了解能量水平和转变。

在我自己的燃烧科学领域，平面激光诱导荧光用于确定自由基物种（如 OH 和 CH）以及污染物（如在原型实验室火焰和实际装置中形成的 NO）的分布。OPO 在此类研究中必不可少；它们的高重复率使得火焰动力学能够捕捉到保真度，并且可以轻松形成统计 / 空间分布。

OPO 已从过去的临时性生物工具演变成如今可靠的多功能工具。当今市场上可用的各种泵浦激光器、重复率和波长范围使 得 OPO 成为可调节激光源的重中之重。   

[1] Frank J. Duarte, “Organic Dye Lasers: Brief History and Recent Developments,” Optics & Photonics News 14(10), 20-25 (2003).

[2] Giordmaine, J. and Miller, R. “Tunable Coherent Parametric Oscillation in LiNbO₃ at Optical Frequencies”. Phys. Rev. Lett. 14 (24): 973 (1965).

[3] J.A. Armstrong, N. Bloembergen, J. Ducuing, P.S. Pershan, “Interactions between light waves in a nonlinear dielectric,” Phys. Rev., 127 (1962), pp. 1918-1939.

[4] P.A. Franken, J.F. Ward, “Optical harmonics and nonlinear phenomena,” Rev. Mod. Phys., 35 (1963), pp. 23-39.

[5] S.G. Buckley, “The Rise of the Upconversion Materials,” Spectroscopy 35(1), pp16-21, (2020).

通过拉曼方法，可非常有效监控材料固化过程，聚合物转化率和产物生产过程。

随着人口老龄化和眼科疾病患病率的上升，全球眼科行业已成为一个价值数十亿美元的市场。如白内障手术中常用的人工晶状体等材料，对于此类眼科手术材料制造商来说，使用光谱学技术能够提高生产效率，加速开发更有效的新材料。

为验证785nm拉曼光谱表征眼科材料固化过程的可行性，使用模块化拉曼光谱仪测量由固化灯照射的混合物。在不同的曝光时间内进行多次测量。基于数据中的几个明确固化指标，我们证明了拉曼光谱可有效应用于外科眼科材料的在线过程检测。

Step 1

数据采集及处理

将眼科材料混合物置于小瓶中并由UV固化灯照射。在没有UV固化的情况下制备后立即测量混合物，然后在UV固化后的间隔1、5、10、15、20和30分钟分别进行测量。

Step 2

关闭激光器采暗光谱，然后采用~380mW激光功率激发样品。积分时间1秒，OceanView软件中有一种叫”CleanPeaks”清峰算法，可用于去除基线和荧光效应.

Step 3

同时，原始数据还可通过标准正态变量变换（SNV）进行处理，进行基线去除。SNV算法通过特定范围内的平均值减去数据，再除以同一范围内的标准偏差。

（了解有关拉曼清峰算法，可参考先前发布的“拉曼数据处理”）

为了解混合物固化过程中拉曼光谱的变化，将这些数据与之前采集的单个组分的光谱进行比较，其中包括单体和交联剂，紫外线吸收剂和光敏剂。这有助于我们评估固化对每种化合物的分子结构的影响，因为它们的拉曼信号强度在固化过程中发生变化。

数据分析

分析数据发现了两个特别有趣的波数范围：~1620-1650cm^-1和1710-1745cm^-1。

对于前者，化合物PEA和PEMA的聚合导致C=C双键的断裂，碳键与其他分子结合。根据文献报道的典型拉曼峰，峰值在~1620-1650cm^-1间属C=C 伸缩振动1。当混合物样品固化时，1632cm^-1处强度随时间的推移而减小。

Lui 等人的研究揭示了通过观察1632cm^-1处的拉曼信号演变可用于表征固化过程，由于固化发生时 C=C 键的断裂，拉曼强度随固化时间的推移而降低。

另一有趣的现象发生在1710-1745cm^-1范围内，由于C=O共价键的伸缩振动，该峰值出现在每种化合物的不同峰位处，且在固化时间的前五分钟内略有变化1。

实验结论

本文使用拉曼光谱监测曝光于紫外光下眼科材料的固化。1632cm^-1峰位处的变化可用于确定分子固化时C=C键断裂的程度。1720cm^-1峰位处的拉曼强度变化表明C=O共价键的伸缩，结合1632cm^-1峰位处的强度，可用作计算聚合物的转化率（图1）。

参考文献

1. Socrates, G. Infrared and Raman Characteristic Group Frequencies, Third Edition, John Wiley & Sons, LTD, 2001.

2. Liu, F., Wang, Y, Xue, X. and Yang, H. Photopolymerization of UV Curable Coatings Monitored by Raman Spectroscopy. Polymer(Korea), 2016, 40, 390-396.

结语

全世界仅白内障手术每年就超过1000万台，而手术中材料的微小变化都会对患者的术后生活产生重大影响。除了加快材料开发速度外，严格控制眼科材料的固化过程还可以防止固化材料产生弯曲和变形等问题。此外，还可以最大限度的减少材料过度曝光所产生的不良影响。

通过拉曼方法，可非常有效监控材料固化过程，聚合物转化率和产物生产过程。